EBioMedicine：靶向内质网酵素氧化折叠通路治疗宫颈癌新策略

近日，《柳叶刀》母公司EBioMedicine 杂志在线发表了来自中会国科学院生物物理深入研究院的深入研究论文“Targeting the functional interplay between endoplasmic reticulum oxidoreductin-1α and protein disulfide isomerase suppresses the progression of cervical cancer”。该深入研究发现了负责细胞质酵素氧化物接合的主要通路在宫颈癌再次发生中会起极为重要作用，破坏该通路得以有效选择性宫颈癌的发展。宫颈癌是一种在女性中会发病率和患病率原则上位居前列的恶性。尽管宫颈癌药物不太可能在预防宫颈癌方面起极为重要作用，但目前的治疗技术手段仍主要为手术、放疗和化疗。这些技术手段的安全性和副作用很大，病人生存质量也正确性提低。因此创新治疗技术手段、探索有效靶标带入亟待解决的问题。恶性肿瘤有旺盛的生命活动和失控的植被步伐，其酵素的合成和加工也异常热衷。许多巨噬细胞和腹腔蛋白质底物都富含二硫键，需要通过新陈代谢唯一可经过氧化物接合。在细胞细胞质中会，酵素氧化物接合的主要通路由巯基NADEro1α和酵素二硫键异构酶PDI构成。PDI负责甲醇底物蛋白质中会二硫键的演化成，而Ero1α则负责为PDI 提供中会上游氧化物力，这一过程损耗O2，同时产生H2O2。该深入研究首先通过检查临床样本及组织芯片中会Ero1α的蛋白质表示，发现Ero1α在宫颈癌中会轻微上调，其表示量与宫颈癌的恶性程度棱相关，与病人病症呈负相关。在宫颈恶性肿瘤系HeLa中会将ERO1A等位基因敲除后，恶性肿瘤的植被速率轻微减慢，移至和侵袭能够增加，在人体内皮下成瘤的能够也轻微减弱，这一现象可通过H2O2-相关的上皮间充质转化(EMT)的系统付诸。随后，通过定点突变、意念测定以及蛋白质互作等实验，深入研究成果发现Ero1α与其中游的搭档蛋白质PDI粒子的不可或缺核苷酸为Ero1α的101位赖氨酸亚基(Val101)，该核苷酸特异地识别PDI的甲醇亚基。突变该核苷酸之后，Ero1α-PDI粒子被破坏、两者复合物增加、Ero1α的NAD意念增加。表示Ero1αVal101互补的HeLa细胞也呈现植被缓解、移至和侵袭能够增加以及人体内皮下成瘤能够降低的表现型。该深入研究首次将酵素氧化物接合与宫颈癌联系起来，并揭示了其底物的系统。鉴于Ero1α和PDI在许多癌症中会原则上低表示，该工作从方法论上验证开发靶向Ero1α-PDI互作编辑器的药物有望作为选择性植被和癌症再次发生的新策略。原始出处：Yini Zhang，et al.Targeting the functional interplay between endoplasmic reticulum oxidoreductin-1α and protein disulfide isomerase suppresses the progression of cervical cancer.EBioMedicine.February 27， 2019